今日《细胞》封面:细胞感染新冠病毒后会发生哪些变化?

今日,顶尖学术期刊《细胞》杂志以封面论文的形式,介绍了一项关于新冠病毒的大型研究。一支跨国团队发现,当细胞感染新冠病毒后,会出现诸多明显的变化。研究人员们同时发现,一些药物可以针对这些变化,从而有治疗新冠病毒感染的潜力。

今日《细胞》封面:细胞感染新冠病毒后会发生哪些变化?

▲蓝色的细胞丝状伪足突起上,带有橙色的出芽病毒颗粒(Image credits:Elizabeth Fischer, NIAID/NIH)

在论文中,科学家们指出,作为一类全新的冠状病毒,新冠病毒存在“无症状感染”现象,在症状出现之前,就可以具有传染性。而对于这种病毒在感染细胞后会引起怎样的变化,我们了解得还不够多。

为此,这支大型团队决定使用基于质谱的定量磷酸蛋白组学(quantitative mass spectrometry-based phosphoproteomics)方法,研究新冠病毒在感染常见的细胞系后,细胞内的磷酸化进程是否会受到影响。磷酸化是细胞内信号通路的关键调控步骤。了解来自宿主和病毒的蛋白在感染后会如何被磷酸化,有望让我们了解疾病的病理发生。

如同研究人员们所预计的那样,在病毒感染细胞后的不同时间点,不少蛋白的磷酸化出现了明显增加。这既包括了来自新冠病毒的蛋白,也包括了一些与新冠病毒蛋白发生互作的宿主蛋白。

今日《细胞》封面:细胞感染新冠病毒后会发生哪些变化?

▲在感染后的不同时间点,不同蛋白的磷酸化过程会出现不同的变化,且与病毒细胞周期相关(图片来源:参考资料[1])

根据这些磷酸化位点的动态,研究人员们进一步将它们分为5个不同的组。有意思的是,各组都可以和病毒的生命周期挂起钩来——第一组会在感染的2小时内出现上调,与病毒进入细胞相关;第二组与病毒的复制和/或外出(egress)有关;第三第四组与RNA的加工有关,且会出现下调;第五组则与感染的反应有关。

再具体看,在感染新冠病毒后,CK2与p38 MAPK会得到激活,多种细胞因子也会产生,最终关闭和有丝分裂有关的激酶,导致细胞周期的停止。此外,CK2也会促进细胞产生丝状伪足突起(filopodial protrusions),突起上带有正在出芽的病毒颗粒。这一瞬间也被科学家记录了下来,成为了本期的杂志封面。

今日《细胞》封面:细胞感染新冠病毒后会发生哪些变化?

▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

了解这些磷酸化的变化,又有什么用呢?根据负责磷酸化的激酶的活性变化,以及已知的药物作用机理,科学家们找到了87种不同的药物和化合物,有望成为潜在的新冠病毒感染药物。在这87款分子中,有10款已经得到了美国FDA的批准上市,还有53款已经位于临床试验之中。

研究人员们一共测试了68款药物和化合物的抗病毒活性,并确认针对CK2、p38 MAPK信号通路、PIKEYVE、以及CDK的抑制剂有很强的抗病毒潜力,因此有望成为未来的潜在靶点。

参考资料:

[1] Mehdi Bouhaddou et al., (2020), The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.034